Mule Variations marcó el regreso de Tom Waits después de seis años sin lanzar un álbum de estudio, y fue su primer trabajo con el sello Epitaph. Grabado en gran parte en el estudio Prairie Sun de California, el álbum refleja una mezcla de sonidos experimentales y folk blues que Waits había estado explorando. La recepción crítica fue inmediatamente positiva, y el álbum ganó el premio Grammy al Mejor Álbum de Música Alternativa en 2000. Canciones como 'Hold On' y 'Come On Up to the House' se convirtieron en clásicos instantáneos.
El sonido de Mule Variations es una amalgama de blues, folk, rock experimental y sonidos industriales, con la característica voz rasposa de Waits y letras que oscilan entre lo poético y lo grotesco. Destacan temas como 'Big in Japan', con su ritmo hipnótico y percusión metálica, y 'What's He Building?', un monólogo inquietante sobre un vecino sospechoso. La producción de Waits y su esposa Kathleen Brennan crea una atmósfera densa y texturizada que define el álbum.
Mule Variations es considerado uno de los trabajos más importantes de Tom Waits, revitalizando su carrera y atrayendo a una nueva generación de oyentes. Su influencia se extiende a múltiples géneros, y el álbum es a menudo citado como una obra maestra del rock alternativo. El legado de Mule Variations perdura como un punto de inflexión en la discografía de Waits, consolidando su estatus como un artista inclasificable.