Lost Dogs and Mixed Blessings foi lançado em 1995 como sucessor do bem-sucedido The Missing Years. Produzido novamente por Howie Epstein, o álbum continuou a colaboração com músicos de alto nível e contou com convidados como Lucinda Williams e Tom Petty. Foi gravado em Nashville e reflete a maturidade lírica de Prine.
O som do álbum é uma mistura de folk, country e rock, com uma produção rica e detalhada. Canções como 'Ain't Hurtin' Nobody', 'Lake Marie' (uma versão diferente) e 'We Are the Lonely' mostram a habilidade de Prine em combinar humor e melancolia. A música 'Humidity Built the Snowman' é um exemplo de seu engenho lírico.
Lost Dogs and Mixed Blessings foi bem recebido pela crítica e consolidou o ressurgimento de Prine nos anos 1990. Seu legado inclui ser um álbum que explora temas de perda, redenção e a complexidade da vida cotidiana, mantendo a autenticidade que caracteriza Prine como um dos grandes contadores de histórias do folk.