Mule Variations marcou o retorno de Tom Waits após seis anos sem um álbum de estúdio, e foi seu primeiro lançamento pela Epitaph Records. Gravado em grande parte no Prairie Sun Studios, na Califórnia, o álbum reflete uma mistura de sons experimentais e folk blues que Waits vinha explorando. A recepção crítica foi imediatamente positiva, e o álbum ganhou o Grammy de Melhor Álbum de Música Alternativa em 2000. Canções como 'Hold On' e 'Come On Up to the House' tornaram-se clássicos instantâneos.
O som de Mule Variations é uma amálgama de blues, folk, rock experimental e sons industriais, com a característica voz rouca de Waits e letras que oscilam entre o poético e o grotesco. Destacam-se faixas como 'Big in Japan', com seu ritmo hipnótico e percussão metálica, e 'What's He Building?', um monólogo perturbador sobre um vizinho suspeito. A produção de Waits e sua esposa Kathleen Brennan cria uma atmosfera densa e texturizada que define o álbum.
Mule Variations é considerado um dos trabalhos mais importantes de Tom Waits, revitalizando sua carreira e atraindo uma nova geração de ouvintes. Sua influência se estende por vários gêneros, e o álbum é frequentemente citado como uma obra-prima do rock alternativo. O legado de Mule Variations perdura como um ponto de virada na discografia de Waits, consolidando seu status como um artista inclasificável.